作者：赵春阳
近日，我院新进青年教师赵春阳在Nature Communications发表了一篇关于钯催化脱氢合成α,β-不饱和亚胺的论文。该策略具有良好的收率和优异的立体选择性，反应原位生成亚胺中间体，随后在钯催化剂作用下发生快速脱氢过程；这样有效避免了脂肪族亚胺中间体的过渡积累。值得注意的是，通过氟化和脱氢反应相结合的两步策略，可以从简单脂肪族胺出发，快速构建多官能化的α,β-不饱和亚胺。
图1 钯催化脱氢合成α,β-不饱和亚胺
在过去的几十年间，人们通过与吸电子基团直接相连的C(sp3)-H脱氢反应，以原子经济的方式合成了一系列相应的α,β-不饱和结构。这些结构片段中包含极化双键、吸电子基团和潜在的烯丙基C-H键等多个反应位点，容易发生1,2-加成、1,4-加成、周环反应和Aldol反应等转化，是一类极具潜力的合成子。脂肪族醛/酮，以及酸性较弱的腈、酯、酰胺和羧酸的脱氢反应均已取得了较大进展；相对应的，脂肪族亚胺的脱氢反应尚未被开发出来，主要原因在于脂肪族亚胺化合物自身容易水解或者二聚。尽管通过α,β-不饱和醛与胺类化合物的缩合也可以获得α,β-不饱和亚胺，但是该类方法需要较为复杂的前体和多步转化；同时结合α,β-不饱和亚胺在许多C-C/N成键反应中的广泛应用，寻找有效合成结构多样α,β-不饱和亚胺的方法是一项非常有意义的研究。
含氮化合物的脱氢反应一直受到化学家的广泛关注。胺/酰胺的化学计量和催化量的脱氢反应已经被报道，在温和的反应条件下生成芳基亚胺或烯基酰胺，然而，这些化合物不能发生进一步的脱氢反应。同时，含氮化合物脱氢形成的脂肪族亚胺也可以作为胺/酰胺化合物α-官能化的中间体，但是还没有报道实现进一步脱氢。与此同时，环状含氮化合物的连续脱氢合成氮杂芳环化合物是有报道的，芳构化为脱氢反应的连续进行提供了额外动力。这些文献从理论上提出了链状脂肪族亚胺α,β-脱氢的可能性，但也表明了由于缺乏芳构化作为额外驱动力而带来的挑战。
图2 不饱和化合物的脱氢策略
首先，作者使用N-氟磺酰胺1作为模型底物探索了催化体系的最优反应条件。最终发现在催化量的醋酸钯和双齿膦配体DPEPhos作用下，苯醌作为氧化剂，醋酸作为添加剂，70°C反应下15分钟，以优异的收率得到相应的α,β-不饱和亚胺2。该实验操作简单、条件温和，甚至可以暴露在空气中进行。反应中，除了钯催化剂和配体的关键影响之外，氧化剂苯醌的选择对于提高产率也是非常重要，这是因为N-氟磺酰胺自身也能够充当氧化剂，从而造成不必要的消耗。
图3 最优反应条件的筛选
在得到最优的反应条件后，作者对底物范围进行了探索。具有环状或链状烷基的N-氟磺酰胺均能以中等至较好的产率转化为相应的α,β-不饱和亚胺。反应可以兼容各种官能团，包括不饱和碳碳键、酯、酰胺、烷基醚、硅基醚和卤素原子等，为后续进一步的合成转化提供了把手。该反应还可以在羰基存在的情况下选择性地进行脱氢反应，并没有观察到竞争的α,β-不饱和羰基结构。此外，C3处的叔碳中心的位阻对脱氢反应有一定的影响，以中等产率得到α,β-二取代的不饱和亚胺。值得一提的是，仲酰胺衍生的N-氟磺酰胺不能进行脱氢反应，大部分底物被回收。
图4 简单的N-氟磺酰胺脱氢反应
为了展示该方法在复杂生物活性分子后期修饰中的应用潜力，我们对衍生自天然产物和药物分子的几种氮氟底物进行了研究。从结果来看，由石胆酸、亚油酸、酮洛芬、布洛芬、豆甾醇和塞来昔布制备的N-氟磺酰胺都可以顺利地进行脱氢反应，以良好产率制备所需的α,β-不饱和亚胺。
图5 复杂生物活性分子衍生的N-氟磺酰胺脱氢反应
所获得的α,β-不饱和亚胺是多功能合成子，可以衍生化为多种结构的含氮化合物，并且从α,β-不饱和亚胺31出发，经过六步转化，我们最终合成了天然生物碱(±)-alloyohimbane。充分展示了该方法学的实用性。
图6 不饱和亚胺的衍生化和(±)-allooyohimbane的简明合成
作者对反应机理进行了详细的研究，同时与东北师范大学关威教授合作，结合理论计算揭示了一个涉及N-氟磺酰胺的氧化协同消除、互变异构、亚胺的α-金属化和β-H消除的Pd(0)/Pd(II)催化循环过程。
图7 密度泛函理论计算得出的Pd(0)/Pd(II)催化循环的吉布斯自由能剖面
作者发展了一种钯催化N-氟磺酰胺脱氢制备α,β-不饱和亚胺的新方法。该反应通过N-氟磺酰胺氧化协同H-F消除过程快速构建亚胺中间体，然后在钯催化剂和苯醌联合作用下对所得亚胺中间体进行脱氢，最终得到结构多样的α,β-不饱和亚胺。反应官能团兼容性较好，甚至包括存在竞争反应的羰基类化合物。克级规模制备，复杂生物活性分子的后期修饰，以及(±)-alloyohimbane的合成，证明该策略在制药领域有着一定的应用前景。
论文信息：
A facile synthesis of α,β-unsaturated imines via palladium-catalyzed dehydrogenation
Chunyang Zhao 1,3 , Rongwan Gao 2,3 , Wenxuan Ma 1 , Miao Li 1 , Yifei Li 1 , Qian Zhang 1 , Wei Guan 2 & Junkai Fu 1
Nat. Commun. 2024, 15, 4329. DOI: 10.1038/s41467-024-48737-9
作者简介：
赵春阳，理学博士。主要研究领域为有机合成方法学研究，一直围绕高效、高选择性C-C/N键构建新方法进行系统研究，发展了多种C-C/N键构建新方法并实现了一些重要含氮杂环的构筑。在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Trends Chem.、Org. lett. 等刊物上发表研究论文10余篇。